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Ottimizzare il trattamento dell’artrite reumatoide tramite l’esplorazione aumentata dei dati clinici e trascrittomici e l’intelligenza artificiale di iTwin

L’artrite reumatoide (AR) è la più diffusa delle malattie autoimmuni con un’incidenza sulla popolazione generale di circa l’1%. In Europa sono quasi 3 milioni i pazienti affetti da AR, di cui circa 400.000 solo in Italia. Tra loro circa il 75% sono donne di qualsiasi età, con un picco considerevole nella manifestazione dei sintomi per la fascia 30 – 50 anni.

Come in tutte le patologie autoimmuni, anche nell’artrite reumatoide il problema è da attribuire ad un malfunzionamento del sistema immunitario che – non riuscendo a riconoscere i tessuti sani come “self” – li attacca fino a distruggerli progressivamente.

La malattia comporta un’infiammazione cronica della membrana sinoviale presente all’interno delle articolazioni, la quale si espande fino a provocare la distruzione della cartilagine e l’erosione del tessuto osseo. Questo determina importanti conseguenze sulla qualità di vita del paziente, che cala drasticamente a causa del forte dolore e della diffusa rigidità motoria. Nella fase avanzata della malattia, il paziente può addirittura sviluppare deformità articolari e anchilosi.

Generalmente l’artrite reumatoide incide sull’aspettativa di vita del paziente riducendola di 10 – 15 anni, anche a causa del maggiore rischio di sviluppare problemi cardiaci per via di un’aterosclerosi più rapida e severa. In quanto malattia sistemica, l’artrite reumatoide può coinvolgere numerosi altri tessuti come i vasi sanguigni, le sierose, i muscoli, i polmoni, i reni, il cuore, il sistema nervoso centrale e periferico, l’apparato visivo e quello emopoietico.

Anche se oggi non esiste una cura definitiva, i medici possono gestire la malattia tramite una vasta gamma di farmaci: DMARD (disease-modifying antirheumatic drug), inibitori delle JAK, FANS (farmaci anti-infiammatori non steroidei) e glucocorticoidi. I DMARD possono essere di natura convenzionale (cs-DMARD) e biologica (b-DMARD): i b-DMARD, di nuova generazione, sono farmaci di natura proteica complessa che bloccano l’infiammazione agendo come inibitori delle citochine, in particolare TNF-α e IL-1.

In generale le linee guida dell’EULAR1 (European League Against Rheumatism) consigliano di trattare il paziente inizialmente con cs-DMARD e, in caso di mancata risposta, con i b-DMARD o gli inibitori delle JAK; questi ultimi, in particolare, a differenza dei b-DMARD inibiscono l’attività delle chinasi Janus bloccando la via di segnalazione delle citochine. Tra i cs-DMARD troviamo farmaci molto noti come il Metotrexate, il Leflunomide e la Sulfasalzina, i quali di solito vengono somministrati in combinazione con FANS e glucocorticoidi.

La varietà di questi farmaci è abbastanza ampia e solitamente i pazienti, a causa della loro variabilità basale, tendono a rispondere differentemente ad una stessa terapia. Questo comporta che il 50% dei pazienti che iniziano un trattamento con un nuovo DMARD sono costretti a sospenderlo nei successivi 12/18 mesi per inefficacia o eventi avversi1. Per quanto riguarda questi ultimi, infatti, sappiamo che i farmaci utilizzati per la cura dell’artrite reumatoide comportano effetti collaterali gravi che si manifestano in maniera diversa nei vari pazienti.

Se un farmaco funziona in media per molti soggetti, non è detto che avrà lo stesso effetto per un paziente specifico: il 45% dei pazienti trattati con il Metotrexate non è in grado di risolvere i problemi legati all’artrite reumatoide2, così come è vero che il 30% 40% dei pazienti ai quali vengono somministrati farmaci biologici non risponde in maniera adeguata al trattamento2.

Oggi sappiamo che ogni paziente ha un profilo clinico e genomico che è unico nel suo genere, il quale – se opportunamente analizzato – può aiutare il medico a comprendere quale sarà il trattamento più aderente alla sua persona. Fare medicina personalizzata è molto importante in quanto permette di migliorare la qualità di vita dei pazienti affetti da artrite reumatoide: oggi sappiamo che solo 1 paziente su 4 riesce a raggiungere un livello di attività della malattia basso1. Individuare in fretta il trattamento ideale da somministrargli è pertanto fondamentale per evitare un avanzamento della malattia e un peggioramento importante dei sintomi: dopo 5 anni di malattia in corso, 1 paziente su 3 non è in grado di svolgere il proprio lavoro a tempo pieno2.

Studi clinici condotti su campioni di sangue e tessuto sinoviale hanno dimostrato, tramite il sequenziamento dell’RNA nella sua versione generica (RNA-seq) e single cell o su singola cellula (scRNA-seq), che è possibile categorizzare i pazienti affetti da artrite reumatoide sulla base della loro espressione genetica in modo da ottimizzare la gestione dei trattamenti somministrati.

In un recente paper del 20203, ad esempio, si è potuto osservare che la composizione di macrofagi MerTK positivi («pompieri») e MerTK negativi («piromani»), all’interno del tessuto sinoviale, è un importante indicatore di remissione per i pazienti affetti da artrite reumatoide a causa della loro azione antagonista sull’infiammazione; in particolare, se il rapporto tra macrofagi MerTK positivi e MerTK negativi è inferiore a 2,5 volte, alla sospensione del farmaco il rischio di recidiva aumenta di 16 volte. La caratterizzazione genetica di questi due classi di macrofagi, ottenuta tramite scRNA-seq, potrebbe aiutare il medico a scalare le terapie in maniera più intelligente evitando delle riacutizzazioni con un’interruzione troppo veloce del trattamento.

In un altro paper del 20204, un gruppo di ricercatori ha evidenziato che tramite RNA-seq dei campioni di sangue è possibile suddividere i pazienti affetti da artrite reumatoide in due sottogruppi sulla base della loro probabilità di rispondere in maniera positiva o negativa ai trattamenti tramite terapie anti-TNF. Nonostante questi ultimi, infatti, siano i farmaci più venduti al mondo, circa il 70% dei pazienti affetti da AR5 che ne ricevono la prescrizione non risponde in maniera adeguata alla terapia favorendo una progressione pericolosa della malattia. Con un livello di accuratezza vicino al 90%, sarebbe pertanto possibile indirizzare immediatamente i pazienti immuni verso tipologie di trattamento alternative.

Ad iCareX, stiamo lavorando per rendere il sequenziamento dell’RNA e la personalizzazione dei trattamenti accessibile a tutti i pazienti affetti da artrite reumatoide. Collaboriamo con cliniche convenzionate e laboratori partner per raccogliere campioni di tessuto sinoviale dai pazienti, estrarre l’RNA e sequenziarlo.

I nostri team lavorano quotidianamente per fornire ai migliori medici soluzioni di medicina personalizzata basate sui dati trascrittomici e sistemi di intelligenza artificiale stato dell’arte. Tramite il modulo “Exploring” della nostra piattaforma iTwin, i reumatologi possono esplorare i dati clinici, radiologici, ecografici, biologici e trascrittomici digitalizzati dei loro pazienti per avere un overview a 360° sul loro profilo sanitario; inoltre hanno la possibilità di visualizzare i dati anonimizzati dei soggetti in cura presso il nostro network di medici, in modo da individuare quelli più simili ai loro pazienti e sviluppare strategie di trattamento più efficaci.

Tramite potenti analisi di scenario guidate dall’intelligenza artificiale e basate sul nostro ecosistema di dati, i reumatologi possono utilizzare il modulo “Personalizing” di iTwin per valutare in anticipo gli impatti di diversi trattamenti sui biomarcatori dell’artrite reumatoide e gli effetti collaterali che quel farmaco comporterà per il paziente in cura. Tutto questo è fondamentale per somministrare al paziente una terapia che soddisfi il trade-off tra rallentamento dell’infiammazione e contenimento degli effetti collaterali.

Permettiamo, inoltre, al medico di monitorare i progressi del trattamento tramite le informazioni raccolte dalla nostra applicazione mobile iTwin Monitoring, dove il paziente può aggiornare il suo “disease activity score” comunicando come si sente e quali effetti collaterali ha riscontrato tramite la compilazione di questionari qualitativi intelligenti che gli vengono proposti durante tutta la giornata.

Con i Twin vogliamo aiutare gli esperti di reumatologia a compiere passi più concreti verso l’ottimizzazione dei trattamenti somministrati per la cura dell’artrite reumatoide, migliorando la qualità di vita del paziente e aumentando la sua soddisfazione.

NOTE

[1] “EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update”

[2] “Maximising Therapeutic Utility for Rheumatoid Arthritis using genetic and genomic tissue responses to stratify medicines”- Queen Mary, University of London, Department William Harvey Research Institute

[3] “Distinct synovial tissue macrophage subsets regulate inflammation and remission in rheumatoid arthritis” – Stefano Aliverini et al. (2020)

[4] “Clinical Validation of a Blood-Based Predictive Test for Stratification of Response to Tumor Necrosis Factor Inhibitor Therapies in Rheumatoid Arthritis Patients” – Theodore Mellors et al. (2020)

[5] “Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed”- Van de Putte LB, Atkins C, Malaise M, et al. (2004)

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