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Conoscere quante e quali cellule sono presenti nel tuo tessuto articolare può essere determinante per gestire meglio la tua artrite reumatoide

L’artrite reumatoide (AR), che colpisce l’1% della popolazione mondiale, è una malattia autoimmune caratterizzata da infiammazione cronica del tessuto sinoviale.

Gli eventi che si verificano all’interno dei tessuti sinoviali dell’artrite reumatoide sono responsabili dei segni, sintomi e dell’eventuale distruzione delle strutture articolari che portano a disfunzioni e disabilità motoria. 

Vi sono prove sempre più numerose per la quale l’attuale comprensione dell’artrite reumatoide, si sta muovendo oltre i concetti precedenti che vedono questa malattia come la conseguenza di una risposta autoimmune mirata al singolo auto-antigene. 

Piuttosto, sta emergendo una nuova visione dell’artrite reumatoide, che cerca di comprendere questa malattia come il prodotto di interazioni cellula-cellula che si verificano all’interno di un ambiente cellulare unico e definito, la sinovia. 

Le tre popolazioni cellulari più abbondanti riscontrate nella sinovia sono: macrofagi sinoviali (sinoviociti di tipo A), i fibroblasti sinoviali (sinoviociti di tipo B) e i linfociti T infiltranti.

Prima di introdurvi in questa nuova visione, vogliamo spiegare qual è la  differenza tra una sinovia sana e una sinovia affetta da AR per sottolineare l’importanza di un ambiente cellulare caratterizzato. 

In condizioni di salute, la membrana sinoviale contiene relativamente poche cellule. 

È costituita da: uno strato di rivestimento intimale, il cui spessore è paragonabile ad ¼ dello spessore di un capello e, all’interno di questo strato, identifichiamo le cellule sopra riportate come sinoviociti di tipo B, sinoviociti di tipo A e linfociti T infiltranti.

Uno strato sottostante di tessuto connettivo ben vascolarizzato, contenente fibre di collagene e FLS (sinoviociti simil-fibroblasti, contribuiscono alla distruzione articolare attraverso la loro produzione di citochine) e MLS (sinoviociti simil-macrofagi, cellule che possono fagocitare e quindi eliminare i detriti e rifiuti cellulari) dispersi uniformemente ed omogeneamente ( 11 ).

La membrana sinoviale è fondamentale poiché controlla il trasporto delle cellule e mantiene la composizione del liquido sinoviale favorendo l’integrità articolare complessiva.

Nell’AR, il tessuto sinoviale si infiamma , provocando un notevole aumento dell’infiltrazione cellulare. 

Quest’ultima, causa al rivestimento intimale un’espansione fino a 5-10 volte lo spessore normale.

Si crea un disordine di quello che era l’ordine cellulare precedentemente citato. L’armonia e l’interazione tra le cellule viene interrotta, segnali infiammatori vengono attivati e rilasciati assieme ai principali mediatori pro-infiammatori, generando un ambiente tutt’altro che sincrono ma una vera e propria cascata infiammatoria. 

I macrofagi, altamente attivati ​​inviano segnali pro-infiammatori all’FLS intimale inducendone invasività. La proliferazione di FLS è una delle principali cause di iperplasia sinoviale e con essa, causa di danni alla cartilagine e alle ossa.

La sinovite da AR è altamente eterogenea, negli ultimi anni sono stati riconosciuti modelli distinti, principalmente in base alla composizione, organizzazione e localizzazione degli infiltrati cellulari. 

Gli studi genetici più recenti hanno rivelato “patotipi” sinoviali dell’AR ( 7 , 24), vale a dire varianti linfoide, mieloide e fibroma.

Il patotipo linfoide è caratterizzato da una maggiore espressione di geni, associati all’attivazione e differenziazione dei linfociti B, così come la via Janus chinasi JAK / STAT e la segnalazione dell’interleuchina 17 (IL-17).

Nel patotipo mieloide, l’attivazione dei geni della via NF-κB (inclusi TNFα, IL-1β, IL-1RA). Nel patotipo del fibroma, sono stati trovati i geni associati alla regolazione dei fibroblasti e degli osteoclasti / osteoblasti, inclusi il fattore di crescita dei fibroblasti FGF2, FGF9, BMP6 e l’osteoprotegerina. 

Non sono, tuttavia, stati identificati sottotipi istologici sinoviali mieloidi e linfoidi distinti.

Di recente, un algoritmo di apprendimento automatico è stato in grado di prevedere il sottotipo di espressione genica sinoviale dell’AR in base a 20 caratteristiche istologiche. 

I sottotipi che sono stati pre-identificati in base al raggruppamento RNA-seq sono: alto infiammatorio, basso infiammatorio e misto.

Il sottotipo infiammatorio alto identificabile col patotipo linfoide ha mostrato un arricchimento delle vie dell’immunità, della segnalazione delle cellule immunitarie (inclusi SH2, SH3, JAK / STAT e della segnalazione mediata da TNF), immunoglobuline, chemochine e citochine. Il sottotipo a bassa infiammazione è stato definito dall arricchimento delle vie del fattore di crescita trasformante β, dalla sintesi delle glicoproteine ​​e dai geni di adesione cellulare ( 45 ). 

Il confronto dei modelli di espressione genica con le caratteristiche cliniche dei pazienti hanno rivelato una distinzione potenzialmente importante: i meccanismi del dolore possono differire nei pazienti con diversi sottotipi sinoviali.

Per concludere, il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) negli ultimi anni è stato trasformato sia per l’introduzione di farmaci anti-reumatici modificanti la malattia biologica e sia, più recentemente, per le terapie sintetiche mirate sotto forma di inibitori della janus-chinasi. Tuttavia, la risposta a questi agenti varia in modo tale da adottare un approccio per tentativi; portando ad una scarsa qualità della vita del paziente e risultati a lungo termine. 

Vi è quindi un urgente necessità di identificare biomarcatori efficaci per guidare la selezione del trattamento. 

Ad oggi, è sempre più riconosciuta l’importanza della valutazione del tessuto sinoviale, il sito primario dell’AR, dove la conoscenza cellulare dettata dalle interazioni delle stesse, rappresenta un contributo essenziale nella valutazione patologica del paziente.

Pertanto, si sta affermando un nuovo approccio volto alla precisione e unicità dell’ artrite reumatoide. 

Un metodo, che unisce l’enorme ricchezza di dati finora raccolti abbinata a tecniche analitiche sofisticate pone le basi per entrare nel campo della medicina personalizzata offrendo un uso della terapia AR sempre più personale e precisa.

References:

11. Lindblad S, Hedfors E. La membrana sinoviale di individui sani: l’immunoistochimica si sovrappone alla sinovite . Clin Exp Immunol. (1987) 69 : 41–7.

7. Pitzalis C, Kelly S, Humby F. Nuovi insegnamenti sulla fisiopatologia dell’AR da biopsie sinoviali . Curr Opin Rheumatol. (2013) 25 : 334–44. 10.1097 / BOR.0b013e32835fd8eb

24. Dennis G, Holweg CT, Kummerfeld SK, Choy DF, Setiadi AF, Hackney JA, et al. . I fenotipi sinoviali nell’artrite reumatoide sono correlati con la risposta alle terapie biologiche . Terapia per la risoluzione dell’artrite . (2014) 16 : R90. 10.1186 / ar4555

45. Orange DE, Agius P, DiCarlo EF, Robine N, Geiger H, Szymonifka J, et al. . Identificazione di tre sottotipi di malattia dell’artrite reumatoide mediante integrazione di apprendimento automatico delle caratteristiche istologiche sinoviali e dati di sequenziamento dell’RNA . Artrite reumatoide. (2018) 70 : 690–701. 10.1002 / art.40428.

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