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L’importanza e l’influenza dei neutrofili nella patogenesi dell’artrite reumatoide

Tra le numerose cellule implicate nella patologia dell’artrite reumatoide (AR), i neutrofili possiedono un forte potenziale citotossico, grazie alla loro capacità di rilasciare enzimi degradativi e specie reattive dell’ossigeno (ROS). 

Facenti parti delle cellule immunitarie, i neutrofili contribuiscono anche alle cascate di citochine e chemochine che accompagnano l’infiammazione e regolano le risposte immunitarie attraverso le interazioni cellula-cellula. 

Inoltre, sono i primi soccorritori durante l’infiammazione acuta e le principali armi a loro disposizione sono la fagocitosi e la degranulazione dei loro bersagli (patogeni). Nel 2004, fu scoperto da Brinkmann et al [ 3 ] un nuova e terza forma di attacco : le trappole extracellulari dei neutrofili (NET).

I NET sono composti principalmente da istoni e fibra di DNA che intrappolano e facilitano l’uccisione dei patogeni. 

Dalla scoperta delle NET, il campo di ricerca è stato estremamente attivo e continua tutt’ora ad espandersi. L’estrusione extracellulare di DNA e istoni e di altre proteine ​​che stimolano le risposte immunitarie portano al successivo processo infiammatorio e causano danni ai tessuti [ 5 ].

I neutrofili sono il tipo di cellula più abbondante presente nel liquido sinoviale nei pazienti con AR sebbene siano meno nel tessuto sinoviale, ma sono in numero maggiore alla giunzione cartilagine-pannello dove il tessuto sinoviale invade la cartilagine [ 18 ].

I neutrofili nei pazienti con artrite reumatoide sono funzionalmente diversi da quelli degli individui sani poiché i neutrofili nel primo caso sono già pronti per la produzione di specie reattive dell’ossigeno [ 20 ].

Le trappole extracellulari dei neutrofili (NET) sono una fonte di autoantigeni citrullinati e attivano i fibroblasti sinoviali dell’AR (FLS), cellule cruciali nel danno articolare (come anticipato più volte negli articoli precedenti). 

Quindi, nel complesso meccanismo infiammatorio dell’AR, i neutrofili sono implicati nella sua patogenesi, attraverso meccanismi che includono quanto segue: rilascio di ROS e proteasi che sono implicati nel danno ai tessuti dell’ospite (Es. cartilagine e tessuto vascolare) e attivazione delle cellule vicine, secrezione di citochine e chemochine che regolano l’attività del sistema immunitario sia innato che adattativo e produzione di trappole extracellulari di neutrofili implicate nell’esposizione al sistema immunitario di proteine ​​citrullinate in RA.

È sempre più confermato che L’AR è una condizione infiammatoria sistemica cronica che colpisce ∼1% degli adulti e, se trattata in modo inadeguato, porta a disabilità e morte prematura.

I farmaci attualmente autorizzati per il trattamento dell’AR includono TNFi  (adalimumab, infliximab, golimumab e biosimilari), inibitori delle interleuchine (es: tocilizumab) e farmaci che mirano ai marcatori delle cellule immunitarie (es: rituximab). 

Purtroppo ancora oggi, il 30-40% dei pazienti non risponde adeguatamente a qualsiasi biologico di prima linea (di solito TNFi) entro 6 mesi e sono costretti a passare ad un’altra classe di biologico.

Sono stati adottati differenti approcci per definire ulteriormente il ruolo dei neutrofili nella patogenesi dell’AR [2] e tra questi emerge uno studio interessante che coinvolge 20 pazienti con AR, i quali soddisfacevano i criteri dell’American College of Rheumatology per AR [ 24].

Nello studio venivano riportati profili di espressione genica indotti da interferone (IFN) nei neutrofili del sangue periferico di pazienti con AR, che era correlato alla risposta all’inibitore del fattore di necrosi tumorali (TNFi) [23]; questo profilo di espressione genica non è stato visto in individui sani. 

L’analisi espressiva genica ha evidenziato che:

10 geni indotti da IFN predicono la risposta al TNFi e di 13 geni che predicono la non risposta al TNFi. 

È importante sottolineare che i 23 geni sono selettivi per prevedere la risposta a TNFi.

Noi come iCareX, abbiamo adottato un approccio unico per l’identificazione di biomarcatori al fine di prevedere una risposta adeguata e qualitativamente più precisa attraverso un esame del tessuto sinoviale ottenuto tramite biopsia eco-guidata per l’intera classe di farmaci oggi adottati per l’AR.

Ci sono studi che spesso non sono riusciti a identificare biomarcatori significativi che predicono la risposta ai farmaci e c’è poca correlazione dei risultati tra gli studi. 

Questo è probabilmente dovuto all’eterogeneità delle popolazioni di cellule leucocitarie all’interno del sangue periferico tra i diversi individui.

Tale eterogeneità è stata esemplificata da exploRA, che tiene conto dei diversi profili genetici tipici del singolo individuo e valuta le singole alterazioni geniche predicendo quale trattamente farmacologico destinato al paziente sia migliore e personale. 

Riteniamo che questa nuovo approccio possa avere importanti conseguenze per la prescrizione di un corretto trattamento farmacologico e avere il potenziale per informare dello sviluppo della malattia sia al medico che al paziente.

References:

2. Brink M, Hansson M, Mathsson L, Jakobsson PJ, Holmdahl R, Hallmans G, Stenlund H, Ronnelid J, Klareskog L, Rantapaa-Dahlqvist S. Multiplex analyses of antibodies against citrullinated peptides in individuals prior to development of rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 2013 Apr;65:899.

3. Wright, H. L., Moots, R. J., Bucknall, R. C., Edwards, S. W. (2010) Neutrophil function in inflammation and inflammatory diseases. Rheumatology (Oxford) 49, 1618– 1631.

5. Wright, H. L., Thomas, H. B., Moots, R. J., Edwards, S. W. (2013) RNA‐seq reveals activation of both common and cytokine‐specific pathways following neutrophil priming. PLoS One 8, e58598.

13. MacIsaac, K. D., Baumgartner, R., Kang, J., Loboda, A., Peterfy, C., DiCarlo, J., Riek, J., Beals, C. (2014) Pre‐treatment whole blood gene expression is associated with 14‐week response assessed by dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging in infliximab‐treated rheumatoid arthritis patients. PLoS One 9, e113937.
Crossref Google Scholar

14. Tanino, M., Matoba, R., Nakamura, S., Kameda, H., Amano, K., Okayama, T., Nagasawa, H., Suzuki, K., Matsubara, K., Takeuchi, T. (2009) Prediction of efficacy of anti‐TNF biologic agent, infliximab, for rheumatoid arthritis patients using a comprehensive transcriptome analysis of white blood cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 387, 261– 265.

18. Oswald, M., Curran, M. E., Lamberth, S. L., Townsend, R. M., Hamilton, J. D., Chernoff, D. N., Carulli, J., Townsend, M. J., Weinblatt, M. E., Kern, M., Pond, C. M., Lee, A., Gregersen, P. K. (2015) Modular analysis of peripheral blood gene expression in rheumatoid arthritis captures reproducible gene expression changes in tumor necrosis factor responders. Arthritis Rheumatol. 67, 344– 351.

20. Cross, A., Bucknall, R. C., Cassatella, M. A., Edwards, S. W., Moots, R. J. (2003) Synovial fluid neutrophils transcribe and express class II major histocompatibility complex molecules in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 48, 2796– 2806.

23. Wright, H. L., Thomas, H. B., Moots, R. J., Edwards, S. W. (2015) Interferon gene expression signature in rheumatoid arthritis neutrophils correlates with a good response to TNFi therapy. Rheumatology (Oxford) 54, 188– 193.

24. Fransen, J., van Riel, P. L. (2005) The disease activity score and the EULAR response criteria. Clin. Exp. Rheumatol. 23 (5:, Suppl 39), S93– S99.

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