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IDROSSICLOROCHINA: il farmaco antimalarico per l’Artrite Reumatoide

L’Artrite Reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria cronica che colpisce oltre 3 milioni di persone in Europa [1]. Il segno distintivo di tale malattia è l’instaurarsi e il propagarsi di un processo infiammatorio e doloroso che colpisce le articolazioni periferiche fino a portarle alla deformità. Inoltre, circa il 40% dei pazienti va incontro a diverse manifestazioni sistemiche, di cui le malattie cardiovascolari (CVD) sono sicuramente le più gravi [2].

Diversi e importanti studi scientifici hanno dimostrato che i pazienti affetti da Artrite Reumatoide hanno un rischio 1,5 volte maggiore di andare incontro a infarto del miocardio (IM) e il doppio del rischio di sviluppare un ictus rispetto alla popolazione generale [4,5].

Nel 2010, la European League Against Rheumatism (EULAR) ha pubblicato le sue linee guida e raccomandazioni per la gestione del rischio cardiovascolare nei pazienti con AR. Tali raccomandazioni includono il riconoscimento dell’AR come condizione a più alto rischio di malattie cardiovascolari, specialmente per i pazienti con una durata della malattia superiore a 10 anni.

L’attuale terapia raccomandata per l’Artrite Reumatoide, è un trattamento precoce e aggressivo alla diagnosi al fine di ridurre il processo infiammatorio e prevenire la deformità articolare. Infatti, il trattamento di prima linea prevede una combinazione tra una terapia steroidea limitata nel tempo e l’uso di tradizionali farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARDs).

I farmaci più comunemente usati includono metotrexato (MTX), sulfasalazina, leflunomide e anti-malarici come l’idrossiclorochina (HCQ)

L’idrossiclorochina è nato come farmaco antimalarico per poi essere utilizzato anche nella terapia dell’Artrite Reumatoide e del lupus eritematoso sistemico (LES).

Tra i marchi commerciali utilizzati, il più noto è Plaquenil; nome con cui il farmaco viene attualmente commercializzato.[11]

Già nel 1955, l’idrossiclorochina venne approvata per uso medico negli Stati Uniti, ed oggi è nell’elenco dei farmaci essenziali dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), i medicinali più sicuri ed efficaci necessari in un sistema sanitario.

Addirittura nel 2017 è stato il 128° farmaco più prescritto negli Stati Uniti, con oltre cinque milioni di prescrizioni.

Sebbene l’idrossiclorochina non sia un anticoagulante, è opinione diffusa che questo farmaco abbia effetti protettivi vascolari e prevenga lo sviluppo di complicanze trombotiche [107].

Come già anticipato, i pazienti con malattie reumatiche infiammatorie corrono un rischio maggiore di sviluppare complicanze cardiovascolari rispetto alla popolazione generale.

Questo aumento del rischio è causato per l’appunto dalla malattia sottostante, dai farmaci usati per trattare la malattia (come i FANS [112] e i glucocorticoidi ad alte dosi) e dalla presenza di comorbidità, come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, insufficienza renale cronica e diabete mellito.

Al contrario, il trattamento con idrossiclorochina sembra contrastare questi effetti e fornire benefici a lungo termine riducendo il rischio di eventi cardiovascolari, abbassando i livelli di glucosio a digiuno [113] e riducendo l’iperlipidemia.

L’idrossiclorochina ha un profilo di sicurezza noto e buono e si ritiene che funzioni come farmaco immunomodulatorio piuttosto che come immunosoppressore. A differenza del trattamento con farmaci immunosoppressori come il Metotrexato e il Leflunomide, il trattamento con Idrossiclorochina sembrerebbe non essere associato ad un aumentato rischio di complicanze infettive [16].

L’effetto avverso più comune e maggiormente riscontrato di questo farmaco è dato dagli effetti gastrointestinali, inclusi nausea, vomito, diarrea e disturbi addominali di cui circa il 10% dei pazienti sembra accusarne [124].

Il verificarsi di reazioni avverse durante la terapia con l’idrossiclorochina può essere infatti ridotto al minimo utilizzando un dosaggio appropriato del farmaco. Se usati ai dosaggi raccomandati, gli antimalarici hanno una tossicità molto limitata e il numero di pazienti che ha sospeso tali farmaci per eventi avversi è sovrapponibile al placebo; anche la tossicità oculare (l’evento avverso più temuto) è rara e lieve (solo 1 persona su 471) [39]; il farmaco va comunque monitorato con visite oculistiche periodiche con frequenza ogni 6-24 mesi.

Nei pazienti con Artrite Reumatoide, però, un’insufficiente concentrazione di idrossiclorochina può essere associata ad un aumento della rigidità mattutina, dell’intensità del dolore e della positività per il fattore reumatoide.

In generale circa il 60% delle persone trattate con idrossiclorochina sperimenta un miglioramento delle proprie condizioni. L’idrossiclorochina non funziona immediatamente: potrebbero essere necessarie dalle 8 alle 12 settimane prima che i sintomi inizino a migliorare e l’effetto completo del trattamento può richiedere fino a 26 settimane.

L’idrossiclorochina è più efficace del placebo nel ridurre l’attività di malattia e la flogosi articolare [39], mentre non ci sono differenze significative in termini di efficacia rispetto ad altri DMARDs [29-32]. Tre studi osservazionali (2 prospettici, 1 retrospettivo) hanno rilevato che i pazienti con artrite reumatoide continuano più frequentemente un altro DMARD rispetto agli antimalarici [24-26], e molte persone li sospendono per mancanza di efficacia [25].

L’efficacia di un farmaco, infatti, è strettamente correlata al profilo clinico e trascrittomico (RNA) del paziente al quale verrà somministrato. Questo è uno dei principali motivi per il quale uno stesso farmaco può funzionare su un paziente e non funzionare su di un altro.

La strategia più utilizzata sinora per il trattamento dell’Artrite Reumatoide è stata quella “collettiva”, ovvero quella che prevede di raggruppare e classificare le malattie per i loro tratti comuni, permettendo di utilizzare così lo stesso approccio terapeutico per patologie simili, indipendentemente dalle caratteristiche del singolo paziente.

L’approccio “collettivo”, finora preferito in ambito medico, si contrappone al più nuovo e sempre più interessante approccio “personalizzato”. Quest’ultimo si inserisce nell’ambito della “medicina di precisione”, un insieme di terapie mirate a risolvere i problemi del paziente sulla base del suo profilo clinico e trascrittomico, nell’idea che ogni paziente presenta caratteristiche peculiari che condizioneranno la sua risposta ad un certo farmaco.

L’Artrite Reumatoide presenta una serie di caratteristiche che la rendono particolarmente appetibile per l’applicazione della medicina personalizzata: nonostante la patologia si manifesti con caratteristiche cliniche comuni, ossia uno stato infiammatorio cronico che colpisce soprattutto le articolazioni, essa risulta essere nella fattispecie parecchio eterogenea. Questo vuol dire che i pazienti mostrano molte volte differenze genomiche e molecolari che possono influenzare la risposta ad uno o più farmaci; comprendere ed analizzare queste differenze potrebbe rivoluzionare il trattamento dell’Artrite Reumatoide.

References:

1.    Helmick CG, Felson DT, Lawrence RC, Gabriel S, Hirsch R, Kwoh CK, Liang MH, Kremers HM, Mayes MD, Merkel PA. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States: Part I. Arthritis Rheum. 2008;58:15–25

2.    Turesson C, O’Fallon W, Crowson C, Gabriel S, Matteson E. Extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis: incidence trends and risk factors over 46 years. Ann Rheum Dis. 2003;62:722–7.

4. Del Rincón I, Williams K, Stern MP, Freeman GL, Escalante A. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthritis Rheum. 2001;44:2737–45

5. Van Doornum S, McColl G, Wicks I. Accelerated atherosclerosis: an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum. 2002;46:862–73.

11. Singh JA, Furst DE, Bharat A, Curtis JR, Kavanaugh AF, Kremer JM, Moreland LW, O’Dell J, Winthrop KL, Beukelman T. 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res. 2012;64:625–39.

107.    Nuri, E. et al. Long-term use of hydroxychloroquine reduces antiphospholipid antibodies levels in patients with primary antiphospholipid syndrome. Immunol. Res. 65, 17–24 (2017).

112.  Padol, I. T. & Hunt, R. H. Association of myocardial infarctions with COX-2 inhibition may be related to immunomodulation towards a Th1 response resulting in atheromatous plaque instability: an evidence-based interpretation. Rheumatology 49, 837–843 (2010).

113. Hage, M. P., Al-Badri, M. R. & Azar, S. T. A favorable effect of hydroxychloroquine on glucose and lipid metabolism beyond its anti-inflammatory role. Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 5, 77–85 (2014).

16.   Ruiz-Irastorza, G. et al. Predictors of major infections in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res. Ther. 11, R109 (2009).

124. Srinivasa, A., Tosounidou, S. & Gordon, C. Increased incidence of gastrointestinal side effects in patients taking hydroxychloroquine: a brand-related issue? J. Rheumatol. 44, 398 (2017).

25   Pincus T et al. Long-term drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices: II. Second line drugs and prednisone. J. Rheumatol. 1992; 19: 1885-1894.

26. Fries JF et al. The relative toxicity of disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum. 1993; 36: 297-306.

29. Felson DT et al. The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in rheumatoid arthritis: results of two meta-analyses. Arthritis Rheum. 1990; 331: 449-1461.

32. Suarez-Almazor ME et al. Meta-analyses of placebo controlled trials of disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Arthritis Rheum. 1998; 41: S153.

39. Suarez-Almazor ME et al. Antimalarials for rheumatoid arthritis. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2000. Oxford: Update Software.

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