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Farmaci: efficacia

Le linee guida per il trattamento e la gestione [7, 8] dell’Artrite Reumatoide (AR) raccomandano di iniziare la cura con una monoterapia anti-reumatica modificante la malattia sintetica convenzionale (csDMARD) come idrossiclorochina, leflunomide, metotrexato o sulfasalazina.

Oggi, Il metotrexato (MTX) è il farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) maggiormente utilizzato e il primo ad essere “scelto” [1,2] per la sua efficacia, sicurezza e costo [3,6] nella gestione terapeutica dell’Artrite Reumatoide (AR).

L’European League Against Rheumatism (EULAR) [8] e le loro attuali linee guida per il trattamento dell’AR definiscono come obiettivo terapeutico il raggiungimento della remissione o, se la remissione non è possibile, il raggiungimento di una bassa attività di malattia (LDA).

Purtroppo, dal registro DREAM, si che evince solo il 6% dei pazienti ha ottenuto la remissione secondo quanto definito dai criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) e dell’EULAR; mentre il 27% dei pazienti ha invece raggiunto un Disease Activity Score (DAS28) minore di 2,6, un obiettivo meno rigoroso della completa remissione in quanto consente comunque l’esistenza di una certa attività residua della malattia [9].

Se l’obiettivo del trattamento non viene raggiunto attraverso la monoterapia, le linee guida raccomandano il passaggio ad una terapia di combinazione con più farmaci convenzionali o terapie mirate con farmaci biologici – come anti-TNF o inibitori della Janus chinasi (JAK) – associati a metotrexato, ove è possibile [7 ,8].

Seguendo queste raccomandazioni, si evince che circa il 25% dei pazienti riesce a raggiungere la remissione con la monoterapia iniziale con metotrexato o glucocorticoidi entro 6 mesi, mentre un altro 25% raggiunge soltanto l’LDA. [1]

In totale, quindi, solo 1 paziente su 2 risponde correttamente al metotrexato. L’altra metà dei paziente è costretta ad interrompere la cura per inefficacia o eventi avversi e passare, pertanto, all’utilizzo dei farmaci biologici, generalmente con risposte altrettanto eterogenee [5].

È il caso dei farmaci anti-TNF che, sebbene rappresentino il principale trattamento di riserva (il 96% dei pazienti che falliscono la terapia con metotrexato vengono trattati con un farmaco anti-TNF), nel 65% dei casi non produce gli effetti desiderati. [47]

Una classificazione completa delle popolazioni di pazienti che non rispondono alla terapia anti-TNF è importante per una migliore comprensione del meccanismo della malattia ed è fondamentale per trovare le terapie più efficaci per tali individui. I pazienti che non rispondono agli anti-TNF (non responder) possono essere classificati in due gruppi di pazienti: quelli che sono primari non responder e quelli che, inizialmente rispondono, ma poi mostrano una perdita di efficacia nella risposta.

I non responder primari possono o non possono mostrare una risposta iniziale, ma non raggiungono mai il loro obiettivo di trattamento con anti-TNF. Se questi pazienti non rispondono correttamente a una terapia anti-TNF, è improbabile che questo accada anche per altri anti-TNF: ciò è dovuto al fatto che l’infiammazione cronica causata dalla loro malattia non è sufficientemente guidata da processi biologici dipendenti dal TNF-α.

Al contrario, dopo una perdita di risposta iniziale ad un anti-TNF, il passaggio a un altro anti-TNF può ripristinare il progresso verso l’obiettivo del trattamento[1, 60]. Pertanto, anche se due farmaci sono entrambi anti-TNF ovvero posseggono lo stesso principio attivo, non è detto che producano lo stesso effetto sul paziente.

La popolazione affetta da AR è molto eterogenea e lo sviluppo dei sintomi della malattia dipende da una varietà di fattori genetici (particolari geni di suscettibilità come HLA-DRB1) e ambientali (fumo, obesità, alterazioni del microbioma della bocca e dell’intestino).

Insieme, questi fattori provocano risposte immunitarie, portando a una proliferazione, differenziazione e produzione di autoanticorpi che stimolano e mantengono attiva la cascata infiammatoria nella sinovia [1]

Essere in grado di prevedere la risposta inziale ai farmaci è una delle principali sfide nella gestione dell’Artrite Reumatoide da oltre venti anni [12] ed è un buon esempio di quello che è il concetto, sempre più interessante, di terapia personalizzata, ovvero la scelta del farmaco di maggior beneficio (su misura) per un determinato paziente.

Ciò sarebbe di enorme vantaggio, perché identificando i pazienti meno inclini alla risposta di un determinato farmaco (es: metotrexato) si eviterebbe l’esposizione inutile a terapie potenzialmente tossiche costituendo un punto di svolta per prevenire e/o ridurre lo sviluppo di danni strutturali negli anni [13].

Negli ultimi tempi, stiamo assistendo sempre di più alla possibilità di generare un’inversione di rotta. Ad esempio, analizzando il trascrittoma (RNA) del tessuto della sinovia – il sito principale dell’infiammazione – si è potuto osservare come la membrana sinoviale sia differente di paziente in paziente in termini di cellule e molecole contenute al suo interno.

Tenuto conto che ogni farmaco agisce su una cellula o una molecola differente, un’analisi del genere permetterebbe di prevedere in anticipo la reazione del paziente ad un farmaco specifico. Attraverso uno studio approfondito del profilo trascrittomico del singolo paziente, sarebbe possibile dunque determinare una terapia farmacologica ad hoc, paziente per paziente e caso per caso.

 

References:

 

 

  1. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, Caldwell JR, Cush JJ, Furst DE, Luggen ME, Keystone E, Weisman MH, Bensen WM, Kaine JL, Ruderman EM, Coleman P, Curtis DL, Kopp EJ, Kantor SM, Waltuck J , Lindsley HB, Markenson JA, Strand V, Crawford B, Fernando I, Simpson K, Bathon JM: terapia concomitante con leflunomide in pazienti con artrite reumatoide attiva nonostante dosi stabili di metotrexato. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Ann Intern Med. 2002, 137: 726-733.
  2. Mourao AF, Fonseca JE, Canhao H, Santos MJ, Bernardo A, Cordeiro A, Cravo AR, Ribeiro A, Teixeira A, Barcelos A, Malcata A, Faustino A, Duarte C, Ribeiro C, Nour D, Araujo D, Sousa E , Mariz E, Ramos F, Vinagre F, Ventura FS, Sequeira G, Santos H, Branco JC, Gomes JA, Silva JA, Ramos J, Santo JE, Costa JA, Silva JA, et al
  3. Kinder AJ, Hassell AB, Brand J, Brownfield A, Grove M, Shadforth MF: Il trattamento dell’artrite infiammatoria con metotrexato nella pratica clinica: durata del trattamento e incidenza di reazioni avverse ai farmaci. Reumatologia (Oxford). 2005, 44: 61-66. 10.1093 / reumatologia / keh512.
  4. Fonseca JE, Viana Queiroz M: Studio dell’efficacia, tolleranza e accettabilità del trattamento dell’artrite reumatoide con metotrexato – esperienza degli ultimi 10 anni. Bollettino CIAR. 1997, 83-88. VII
  5. Maetzel A, Wong A, Strand V, Tugwell P, Wells G, Bombardier C: Meta-analisi dei tassi di interruzione del trattamento tra i pazienti con artrite reumatoide che ricevono farmaci anti-reumatici modificanti la malattia. Reumatologia (Oxford). 2000, 39: 975-981. 10.1093 / reumatologia / 39.9.975.
  6. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, Kavanaugh A, McInnes IB, Solomon DH, Strand V, Yamamoto K (2018) artrite reumatoide. Nat Rev Dis Primers 4: 18001

13.Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Weisman M, Emery P, Feldmann M, Harriman GR, Maini RN, Trial Anti-Tumor Necrosis Factor in artrite reumatoide con concomitante Therapy Study Group (2000) Infliximab e metotrexato nel trattamento dell’artrite reumatoide. Studio del fattore di necrosi antitumorale nell’artrite reumatoide con gruppo di studio sulla terapia concomitante. N Engl J Med 343 (22): 1594-1602

47.Curtis JR, Zhang J, Xie F, Beukelman T, Chen L, Fernandes J, Ginsberg S, Spettell C, Yun H, Saag KG, Schiff M (2014) Uso di metotrexato orale e sottocutaneo in pazienti con artrite reumatoide negli Stati Uniti. Arthritis Care Res 66 (11): 1604-1611

  1. Wei W, Knapp K, Wang L, Chen CI, Craig GL, Ferguson K, Schwartzman S (2017) Persistenza del trattamento ed esiti clinici dell’inibitore del fattore di necrosi tumorale in bicicletta o passaggio a un nuovo meccanismo di terapia d’azione: studio osservazionale del mondo reale di pazienti con artrite reumatoide negli Stati Uniti con precedente terapia con inibitori del fattore di necrosi tumorale. Adv Ther 34 (8): 1936–1952
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